QSAR анализ комплексообразования эфиров 7-бром-3-гидрокси-5-(2’-хлор) фенил-1,2-дигидро-3н-1,4-бенздиазепин-2-онов с центральными бенздиазепиновыми рецепторами ЦНС
Вантажиться...
Файли
Дата
2018
Науковий керівник
Укладач
Редактор
Назва журналу
ISSN
E-ISSN
Назва тому
Видавець
Одеський національний університет імені І. І. Мечникова
Анотація
Проведен QSAR анализ влияния структуры производных 3-замещенных 1,4-бенздиазепинов на термодинамические характеристики их комплексообразования с центральными бенздиазепиновыми рецепторами (ЦБДР) ЦНС. Разработан для малых выборок новый подход к построению статистических моделей и оценки их прогнозирующей способности. Используя структурные дескрипторы, рассчитанные с помощью программы Dragon, и дескрипторы, рассчитанные в рамках метода, основанного на симплексном представлении молекулярной структуры, построены адекватные 2D-PLS QSAR модели. Сделано предположение, что определенное влияние на термодинамические характеристики взаимодействия лигандов с ЦБДР оказывает количество водородных атомов у углеродного атома, находящегося рядом с карбонильной группой, что может быть связано с эффектом гиперконъюгации. На основе анализа зависимостей Экснера было выдвинуто предположение о различии механизмов взаимодействия метил-замещенного
соединения с ЦБДР от других исследуемых соединений.
Опис
Проведено QSAR аналіз впливу структури похідних 3-заміщених 1,4-бенздіазепінів
на термодинамічні характеристики (ΔН0, ΔS0 и ΔG0) їх комплексоутворення з центральними бенздіазепіновими рецепторами (ЦБДР) ЦНС. Основною проблемою аналізу виявилась незначна кількість досліджуваних сполук, у зв’язку з чим було розроблено новий підхід для малих вибірок щодо побудови статистичних моделей та оцінки їхньої прогнозувальної здатності. Використовуючи спеціальну процедуру для формування навчальних та тестових вибірок, структурні дескриптори, розраховані за допомогою програми Dragon, і дескриптори, розраховані в рамках методу, що базується на симплексному представленні молекулярної структури, було побудовано адекватні 2D-PLS моделі «структура - термодинамічні параметри» для «надзвичайно малого» набору досліджуваних речовин (6 сполук). Отримані моделі мають задовільні статистичні характеристики: R2 > 0.95 для навчальної вибірки, R2 test > 0.78 для тестової вибірки. З метою більш детального аналізу впливу замісника на термодинамічні характеристики похідних 3-заміщених 1,4-бенздіазепінів було спрогнозовано значення ΔН0, ΔS0 и
ΔG0 комплексеутворення з ЦБДР для сполук з R = H, i-C4H9, s-C4H9.Встановлено, що збільшення довжини і розгалуженості відповідного алкільного заступника від етилу до ізомерних бутилів не суттєво впливає на взаємодію лігандів з ЦБДР. Зроблено припущення, що певний вплив на термодинамічні характеристики взаємодії лігандів з ЦБДР
має кількість атомів Гідрогену, які зв’язані з атомом Карбону алкілу, що знаходиться
поряд з карбонільною групою, що може бути пов’язано з ефектом гіперкон’югації. Метод Екснера дозволив виявити, що механізм взаємодії метил-заміщеної сполуки з ЦБДР відрізняється від механізму взаємодії з ЦБДР інших досліджуваних сполук. QSAR analysis of the structural influence of 3-substituted 1,2-dihydro-3Н-1,4-benzodiazepine derivatives on the thermodynamic characteristics (ΔН0,ΔS0 andΔG0) of their complexation with central benzodiazepine receptors (CBDR) CNS was carried out. The amount of investigated compounds was the main problem of QSAR analysis in this study. For small sets a new approach was developed for constructing statistical models and estimating their predictive ability. The developed special procedure for the generation of ensembles of QSAR models made it possibl e to construct adequate «structure – thermodynamic parameters» models for an «extremely small» set (6 compounds). 2D-PLS QSAR models were developed using the
structural descriptors calculated by Dragon program and the descriptors calculated by the method based on the simplex representation of the molecular structure. The consensus models with quite good statistical characteristics (R2 > 0.95 for work set, R2test > 0.78 for test set) were obtained for thermodynamic charact eristics complexation of investigated compounds.
The prognosis of the thermodynamic parameters of binding of the related compounds with R = H, iso-C4H9, sec.-C4H9 to the CBDR was carried out using the simplex descriptors and Dragon descriptors. The increa se in the corresponding alkyl substituent from ethyl to isomeric
butyl does not significantly affect the interaction of ligands with the CBDR. It is assumed
that the amount of Hydrogen atoms bounding to the Carbon atom adjacent to the carbonyl group has a certain influence on the thermodynamic characteristics of ligands interaction with CBDR; this may be due to the hyperconjugation effect. Exner’s method has revealed that the mechanism of interaction of the methyl-substituted compound with the CBDR differs from the mechanism of interaction with the CBDR of other investigated compounds.
Ключові слова
QSAR анализ, бенздиазепиновые рецепторы, термодинамика комплексообразования, симплексное представление молекулярной структуры, QSAR аналіз, бенздіазепінові рецептори, термодинаміка комплексоутворення, симплексне представлення молекулярної структури, QSAR analysis, benzodiazepine receptors, complexation thermodynamics, simplex representation of molecular structure
Бібліографічний опис
Вісник Одеського національного університету = Odesa National University Herald