Development of an effective method for synthesis of new derivatives of indenoquinoxalin carboxylic acids with esters of α-, β-amino acids
Вантажиться...
Дата
2024
Науковий керівник
Укладач
Редактор
Назва журналу
ISSN
2304-0947
E-ISSN
2414-5963
Назва тому
Видавець
Одеський національний університет імені І. І. Мечникова
Анотація
11-Оxoindeno[1,2-b]quinoxaline-6-carboxylic acid was obtained by the cyclization reaction of 2,3-diaminobenzoic acid with ninhydrin. Five amide derivatives of indenoquinoxalinecarboxylic acid were first synthesized on its basis and with the use of esters of α- and β-amino acids. For the introduction of amino acid residues, three methods of preliminary activation of the carboxyl group were developed: with the help of dicyclohexylcarbodiimide, by converting it into an anhydride group, and into a mixed anhydride group with ethyl ester of monochlorocarbonic acid. The latter method showed significantly increased yields of target compounds and better reproducibility compared to the other two activation methods. The synthesized compounds were identified and characterizedby the methods of chromatography-mass spectrometry and 1H NMR spectroscopy. The pharmacological properties of the obtained compounds were predicted by computer modeling using the PharmMapper software. Analysis of the results showed that they may have the properties of DNA intercalators and be promising objects for high-throughput screening in the search for new effective antiviral and anticancer drugs.
Реакцією циклізації 2,3-діамінобензойної кислоти з нінгідрином було отримано і охарактеризовано 11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбонову кислоту. На її основі із застосуванням метилового та/або етилового естерів гліцину, β-аланіну, дигліцину та β-феніл-α-аланіну вперше було синтезовано п’ять амідних похідних інденохіноксалінкарбонової кислоти: етил 2-[(11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбоніл)аміно]ацетат; метил 2-[(11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбоніл)аміно] ацетат; метил 3-[(11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбоніл)аміно] пропаноат; етил 2-[[2-[(11-оксоіндено[2,1-b]хіноксалін-6-карбоніл)аміно]ацетил]аміно] ацетат; метил 2-[(11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбоніл)аміно]-3-фенілпропаноат. Синтезовані сполуки ідентифіковано та охарактеризовано методами хроматомас-спектрометрії та 1Н ЯМР-спектроскопії. Для введення амінокислотних залишків було опрацьовано три способи попередньої активації карбоксильної групи. Перший – за допомогою дициклогексилкарбодііміду. Показано, що в цьому випадку основним (>90%) продуктом даної реакції виявилась відповідна ацетилсечовина. Другий спосіб полягав у переведенні карбоксильної групи у хлорангідридну ацилюванням естерів амінокислот хлорангідридом інденохіноксалінкарбонової кислоти. Цей спосіб теж виявився неефективним, оскільки не приводив до утворення бажаних продуктів внаслідок руйнування гетероциклічної системи. Третім способом було переведено карбоксильну групу у змішаноангідридну із застосуванням етилового естеру монохлорвугільної кислоти. Останній метод виявив значне збільшення виходів цільових сполук та кращу відтворюваність порівняно з іншими двома методами активації, тому може вважатися найбільш ефективним для синтезу зазначених речовин. Шляхом комп’ютерного моделювання із застосуванням програмного забезпечення PharmМapper для отриманих сполук було спрогнозовано фармакологічні властивості. Аналіз результатів показав, що вони можуть мати властивості інтеркаляторів ДНК та бути перспективними об’єктами для високопродуктивного скринінгу у пошуку нових ефективних антивірусних та протиракових препаратів.
Реакцією циклізації 2,3-діамінобензойної кислоти з нінгідрином було отримано і охарактеризовано 11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбонову кислоту. На її основі із застосуванням метилового та/або етилового естерів гліцину, β-аланіну, дигліцину та β-феніл-α-аланіну вперше було синтезовано п’ять амідних похідних інденохіноксалінкарбонової кислоти: етил 2-[(11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбоніл)аміно]ацетат; метил 2-[(11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбоніл)аміно] ацетат; метил 3-[(11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбоніл)аміно] пропаноат; етил 2-[[2-[(11-оксоіндено[2,1-b]хіноксалін-6-карбоніл)аміно]ацетил]аміно] ацетат; метил 2-[(11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбоніл)аміно]-3-фенілпропаноат. Синтезовані сполуки ідентифіковано та охарактеризовано методами хроматомас-спектрометрії та 1Н ЯМР-спектроскопії. Для введення амінокислотних залишків було опрацьовано три способи попередньої активації карбоксильної групи. Перший – за допомогою дициклогексилкарбодііміду. Показано, що в цьому випадку основним (>90%) продуктом даної реакції виявилась відповідна ацетилсечовина. Другий спосіб полягав у переведенні карбоксильної групи у хлорангідридну ацилюванням естерів амінокислот хлорангідридом інденохіноксалінкарбонової кислоти. Цей спосіб теж виявився неефективним, оскільки не приводив до утворення бажаних продуктів внаслідок руйнування гетероциклічної системи. Третім способом було переведено карбоксильну групу у змішаноангідридну із застосуванням етилового естеру монохлорвугільної кислоти. Останній метод виявив значне збільшення виходів цільових сполук та кращу відтворюваність порівняно з іншими двома методами активації, тому може вважатися найбільш ефективним для синтезу зазначених речовин. Шляхом комп’ютерного моделювання із застосуванням програмного забезпечення PharmМapper для отриманих сполук було спрогнозовано фармакологічні властивості. Аналіз результатів показав, що вони можуть мати властивості інтеркаляторів ДНК та бути перспективними об’єктами для високопродуктивного скринінгу у пошуку нових ефективних антивірусних та протиракових препаратів.
Опис
Ключові слова
synthesis, indenoquinoxaline, amino acids, biological activity, DNA intercalator, синтез, інденохіноліни, амінокислоти, біологічна активність, ДНК інтеркалятори
Бібліографічний опис
Sazonov K. D. Development of an effective method for synthesis of new derivatives of indenoquinoxalin carboxylic acids with esters of α-, β-amino acids / K. D. Sazonov, Yu. V. Ishkov // Вісник Одеського національного університету. Хімія. – 2024. – Т. 29, вип. 1(87). – С. 91–98.
УДК
547.862+615.9