Стан кісток самок щурів при порушенні функції яєчників та його корекція
| dc.contributor.author | Сідлецький, Олексій Сергійович | uk |
| dc.contributor.author | Sidletskyi, Oleksii S. | en |
| dc.date.accessioned | 2025-05-09T10:52:17Z | |
| dc.date.available | 2025-05-09T10:52:17Z | |
| dc.date.issued | 2025 | |
| dc.description.abstract | Сідлецький О. С. Стан кісток самок щурів при порушенні функції яєчників та його корекція. Кваліфікаційна наукова робота на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук (доктора філософії) за спеціальністю 091 Біологія – Одеський національний університет імені І. І. Мечникова, Одеса, 2025. Дисертаційна робота присвячена дослідженню стану кісткової тканини та травного тракту у самок лабораторних щурів при оваріоектомії та інтоксикації піретроїдним інсектицидом α-циперметрином, а також профілактики порушень у кістковій тканині, які викликані дисфункцією яєчників. Для реалізації мети та виконання завдань дисертаційної роботи проведено дві серії експериментів на самках лабораторних щурів та дослідження in silico. Утримання лабораторних тварин відбувалось згідно правил роботи з експериментальними тваринами, встановлених Директивою Європейського парламенту та Ради (2010/63/EU) та наказом Міністерства освіти і науки, молоді та спорту України від 01.03.2012 р. № 249. Щури знаходились на постійному харчовому та питному режимі у віварію ОНУ імені І. І. Мечникова. Завданням першого етапу роботу було дослідження остеопроекторної та протизапальної ефективності профілактичного комплексу на основі кверцетину, мінералів та вітамінів у оваріоектомованих щурів, які отримували неповноцінний за вмістом кальцію та білка раціон. Дефіцит естрогенів, білка та кальцію впродовж чотирьох місяців призвів до зменшення щільності стегнової кістки та кістки поперекових хребців на 8,96% та 13,89% відповідно. Вміст мінерального компоненту знизився на 22,84% у кістці стегна та на 29,63% у кістці хребців. Отримані дані виступають ознакою розвитку остеодистрофічних явищ у кістковій тканині на тлі змодельованої патології. В альвеолярній частині нижньої щелепи оваріоектомованих щурів з дефіцитом білка та кальцію відбувалось двократне збільшення активності кислої та лужної фосфатаз, що вказує на активацію остеокластогенезу, а також на компенсаторний захист кісткової тканини від посиленої резорбції. Підвищення активності кісткової еластази на 37,8% свідчить про надмірну деструкцію колагену І типу у кістковій тканині. Вміст маркеру окислювального стресу – малонового діальдегіду – не зазнав достовірних змін, але активність антиоксидантного ферменту каталази достовірно зросла на 10,78%. Овароіектомія в комбінації з дефіцитом білка та кальцію у їжі щурів призвели до збільшення екскреції кальцію з сечею, зменшення його виведення з калом та гальмування загальної абсорбції кальцію в організмі на 16,9%. В слизових оболонках ШКТ при змодельованій патології спостерігали зростання активності кислої фосфатази на 16,49 – 29,57%, еластази – на 28,72 – 93,73%, уреази – на 41,00 – 227,01%, вмісту малонового діальдегіду – на 25,78 – 35,65%. Отримані дані демонструють наявність виражених запальних змін з розвитком перекисного окислювання ліпідів та збільшенням мікробної контамінації у слизових оболонках травного тракту. Вживання комплексу кверцетину, вітамінів та мінералів сприяло збільшенню щільності на 6,94% та вмісту мінерального компоненту на 22,47% у стегновій кістці. У кістковій тканині хребців щільність зросла на 5,48%, через збільшення вмісту мінерального компоненту на 26,94%. Атрофія альвеолярної частини нижньої щелепи стала меншою на 22,9%. Отримані дані слугують доказом вираженої остеопроекторної дії розробленого комплексу, що підтверджується біохімічним аналізом кісткової тканини пародонта. В альвеолярній частині нижньої щелепи активність кісткових фосфатаз та еластази досягла нормальних значень, активність каталази та вміст малонового діальдегіду мали тенденцію до зменшення. Профілактичний комплекс не вплинув на виведення кальцію в оварієктомованих щурів. Водночас, завдяки додатковому вмісту цього елемента в складі комплексу, його засвоєння зросло на 72,6%. Введення запропонованого комплексу викликало гальмування проявів запалення та деструкції білків у травному тракті: активність кислої фосфатази зменшилась на 8,39 – 21,79%, еластази – на 16,38 – 37,85%, на тлі нормалізації вмісту малонового діальдегіду (зменшення на 20,49 – 23,03%). Протизапальна та цитопротекторна активність складових комплексу сприяла кращому засвоєнню кальцію, що додатково вплинуло на зменшення проявів деструкції кісткової тканини оваріектомованих самок. Хоча всі складові даної добавки мають стабілізуючи властивості щодо кісткової тканини, найбільше значення в процесах пригнічення остеорезорбції та ініціації остеогенезу, на нашу думку, мали кверцетин та цитрат кальцію. Наступний етап дослідження остеопроекторної дії комплексу кверцетину, вітамінів С та D3 , макро- та мікроелементів планували проводити в умовах тривалого впливу α-циперметрину. У зв’язку з цим, доцільним було спрогнозувати можливі взаємодії α-циперметрину, його метаболітів та кверцетину з α-рецептором естрогенів (ERα) в умовах in silico. З цією метою нами було використано програми AutoDock 4.2.6 (далі AutoDock4), AutoDockVina‑1.2.5 (далі AutoDockVina) та Schrödinger Maestro Glide. Для прогнозування фармакокінетичних особливостей та токсичності дослідних сполук використовували платформи pkCSM та SwissADME. Були обрані 4 ліганд-зв’язуючих домени ERα: два в комплексі з ендогенним агоністом естрадіолом (1GWR, 1ERE), один – в комплексі з агоністом ралоксифеном (1ERR), один в комплексі з антагоністом 4-гідрокситамоксифеном (3ERT) Інсектицид α-циперметрин показав прогнозовані значення докінгу з 1GWR, 1ERE та 1ERR (комплекси з агоністами) за оцінкою AutoDock4 в межах від – 10,4 до – 9,7 ккал/моль, в той час як з 3ERT (комплекс з антагоністом) енергія докінгу склала –9,6 ккал/моль. Метаболіт α-циперметрину 3-феноксибензойна кислота (3-РВА) мав значення енергії зв’язування з ліганд-зв’язуючими доменами ERα в комплексі з агоністами від – 6,2 до – 5,9 ккал/моль, при докінгу з 3ERT даний показник склав – 5,8 ккал/моль. Інший метаболіт α-циперметрину 3-(2,2-дихлоетеніл)-2,2-диметилциклопропанкарбонова кислота (DCCA) продемонстрував енергію докінгу з 1GWR, 1ERE та 1ERR в межах від – 4,8 до – 5,3 ккал/моль, а з 3ERT – 5,2 ккал/моль. Таким чином, за оцінкою AutoDock4 можна припустити більший агонізм α-циперметрину та 3-РВА, ніж антагонізм, хоча показники афінності для всіх обраних структур ERα загалом були близькими за значеннями, що ускладнює остаточний висновок. AutoDockVina прогнозує, що енергії докінгу α-циперметрину з лігандзв’язуючими доменами ERα в комплексі з агоністами складають від –9,0 до – 8,0 ккал/моль, для 3-РВА дані показники коливались між –8,0 та –7,5 ккал/моль, в той час як для DCCA – між –6,0 та – 5,5 ккал/моль. Енергії зв’язування даних сполук з 3ERT склали від –7,9 (для α-циперметрину) до – 6,1 ккал/моль (для DCCA). Отже за оцінкою AutoDockVina можна також допустити як агонізм, так і антагонізм перелічених сполук до ERα, через близькість значень докінгу з ERα в комплексах з агоністами та антагоністами. Використання програми Schrödinger Maestro Glide дозволяє встановити антагонізм α-циперметрину щодо ERα, оскільки його енергія зв’язування при докінгу з 3ERT є значно нижчою в порівнянні з іншими варіантами ліганд-зв’язуючих доменів ERα (Gscore склав –9,29 ккал/моль). Найнижчі показники афінності для 3-РВА спостерігали з 1GWR та 1ERE, найвищі – з 1ERR (ЛЗД ERα в комплексі з ралоксифеном), що свідчить про агоністичну дію даного метаболіту α-циперметрину. DCCA продемонстрував найнижчі показники Gscore з 1ERE та 3ERT, що також робить неможливим однозначно стверджувати про активацію чи інактивацію ERα цим метаболітом. За результатами всіх програм (AutoDockVina, AutoDock 4, Schrödinger Maestro Glide) кверцетин демонструє нижчі показники енергії зв’язування порівняно з метаболітами α-циперметрину, що свідчить про здатність флавоноїду витісняти інсектицид при їх конкурентному зв’язуванні з ERα. Висока афінність кверцетину до 1GWR, 1ERE, 1ERR (комплексів ERα з агоністами) вказує на його виражений агонізм щодо ERα. За оцінкою Schrödinger Maestro Glide, значення Gscore для кверцетину були нижчими, ніж для α-циперметрину при зв’язку з 1GWR, 1ERE, 1ERR, що додатково підтверджує його конкурентну перевагу у взаємодії з ERα. Аналіз механізмів взаємодії дослідних сполук з обраними структурами ERα у сайтах зв’язування встановив, що кверцетин утворює водневі зв’язки з тими ж залишками амінокислот, що і естрадіол. Піретроїд α-циперметрин та його метаболіти формують інший тип зв’язку з амінокислотними залишками 1GWR, 1ERE, 1ERR, ніж естрадіол, але мають певну подібність до докінгу з 3ERT, як у референтного антагоністу 4-гідрокситамоксифену. Таким чином оцінка афінності α-циперметрину, 3-РВА, DCCA значною мірою залежала від програмного забезпечення та ускладнювалася близькістю показників між обраними структурами ERα. Тим не менш, результати докінг-аналізу та характер взаємодії α-циперметрину та його метаболітів з залишками амінокислот ЛЗД ERα свідчать про їхню афінність до ERα із переважно антагоністичною дією. Кверцетин також демонструє високу афінність до ERα, подібну до естрадіолу, що вказує на виражену агоністичну активність флавоноїду та його здатність витісняти інсектицид з ERα. Згідно з даними платформ pkCSM і SwissADME, кверцетин характеризується сприятливими фармакокінетичними параметрами та лікоподібністю та має низьку токсичність. Це дає змогу розглядати його як перспективний профілактичний засіб при ряді патологій. Піретроїд α-циперметрин за оцінкою цих платформ є високотоксичним. Для підтвердження естрогеноподібної та, як наслідок, остеопроекторної, дії кверцетину у складі профілактичного комплексу вітамінів, макро- та мікроелементів на заключному етапі проведено дослідження на самках щурів, які отримували α-циперметрин в дозі 10 мг/кг впродовж 120 днів. Тривалий вплив α-циперметрину призвів до подовження естрального циклу у самок за рахунок збільшення стадії діеструсу на 72,58%. Рівень естрадіолу у сироватці крові при інтоксикації збільшувався удвічі, але це не супроводжувалося збільшенням органного індексу матки. Натомість органний індекс яєчників зменшився на 28,13%. Отримані дані свідчать про порушення контролю рівня естрадіолу механізмами негативного зворотнього зв’язку через імовірне блокування рецепторів естрогенів, апоптичні явища у яєчниках та відсутність естрогенової стимуляції тканин матки. При вживанні α-циперметрину з одночасним прийомом розробленого профілактичного комплексу відбувалась нормалізація тривалості естрального циклу, рівня естрадіолу та органного індексу яєчників. Результати доказують виражену естрогеноподібність комплексу та його високі гонадопротекторні властивості в умовах інтоксикації α-циперметрином. В кістковій тканині самок щурів з інтоксикацією α-циперметрином встановлено достовірне зменшення щільності стегнових кісток та поперекових хребців на 3,34% та 3,21%, відповідно. Зниження вмісту мінерального компоненту в даних кістках складало: 10,23% у стегновій кістці та 10,24% у хребцях. Ступінь атрофії альвеолярної частини нижньої щелепи тварин збільшився на 10,82%. В альвеолярній частини спостерігали активацію лужної фосфатази на 32,25%, кислої фосфатази – на 29,82%, еластази – утричі. Активність антиоксидантного ферменту каталази у кістковій тканині зросла на 39,62% при збільшенні вмісту малонового діальдегіду на 38,90%. Зазначені зміни у кістковій тканині подібні до тих, що відбувались при оваріоектомії та дефіциті нутрієнтів та виступають ознакою посилення резорбційних та окислювальних процесів за умови тривалого впливу α-циперметрину, що може бути пов’язано з його ендокринно-руйнівною дією. Вживання комплексу вітамінів та мінералів на тлі інтоксикації піретроїдом викликало збільшення щільності кістки стегна на 3,66% та хребців – на 3,75%, зростання вагової частки мінерального компоненту на 9,93% у стегновій кістці та на 14,21% у поперекових хребцях, зменшення атрофії альвеолярної частини нижньої щелепи на 16,86%. Профілактичне застосування вітамінно-мінерального комплексу у щурів за умов інтоксикації α-циперметрином, сприяло нормалізації біохімічних показників в альвеолярній частині нижньої щелепи, зокрема зниженню активності кислої фосфатази на 20,50%, лужної фосфатази – на 40,31%, еластази – на 30,75%, каталази – на 26,35%, а також зменшенню вмісту МДА на 29,77%. Тривалий вплив α-циперметрину, так само, як оваріоектомія з дефіцитом білка та кальцію, спричинив у слизових оболонках ШКТ самок щурів збільшення активності кислої фосфатази на 14,07 – 20,00%, еластази – на 39,43 – 41,04%, вмісту МДА – на 33,82% у ротовій порожнині та шлунку. Застосування комплексу на тлі інтоксикації ефективно попереджувало активацію маркерів запалення і пероксидації ліпідів у слизових оболонках ШКТ. Проведені дослідження in silico та на самках щурів встановили небезпеку інсектициду α-циперметрину через блокування рецепторів естрогенів, порушення контролю рівня естрадіолу механізмами негативного зворотнього зв’язку, апоптичні явища у яєчниках та, як наслідок, активацію резорбції у кістковій тканині і запалення у травному тракті тварин. За результатами in silico флавоноїд кверцетин на тлі низької токсичності володіє естрогеноподіною дією, потенціалом витісняти α-циперметрин та його метаболіти з рецепторів естрогену, наявністю задовільних фармакокінетичних параметрів та лікоподібністі. Встановлені властивості кверцетину надають змогу розглядати його, як перспективний засіб при дефіциті естрогенів або блокуванні їх рецепторів. Комплекс кверцетину, вітамінів та мінералів в умовах оваріоектомії або інтоксикації α-циперметрином за рахунок синергетичного впливу його компонентів проявив остеопротекторну, протизапальну та антиоксидантну дію, що виражалось в збалансованості процесів ремоделювання кісткової тканини за нормалізацією морфометричних та біохімічних параметрів. На нашу думку, значний внесок у стабілізацію стану кісткової тканини надала спроможність комплексу попереджувати наслідки дефіциту естрогенів та гонадотоксичні ефекти α-циперметрину завдяки естрогеноподібній активності кверцетину. Протизапальні та антиоксидантні ефекти комплексу в травному тракті тварин з патологією покращували засвоєння кальцію, що додатково сприяло мінералізації позаклітинного матриксу кісткової тканини. | uk |
| dc.description.abstract | Sidletskyi O. S. Condition of bone tissue in female rats with ovarian dysfunction and its correction Qualification research work (manuscript). Dissertation for the degree of Candidate of Biological Sciences (Doctor of Philosophy) in the specialty 091 Biology – I. I. Mechnikov Odesa National University, Odesa, 2025. The dissertation is devoted to the study of bone tissue and gastrointestinal tract conditions in female laboratory rats under ovariectomy and intoxication with the pyrethroid insecticide α-cypermethrin, as well as the prevention of bone tissue disorders caused by ovarian dysfunction. Two series of experiments on female rats and in silico studies were conducted to achieve the research objectives. The maintenance of laboratory animals complied with the European Parliament and Council Directive (2010/63/EU) and the order of the Ministry of Education and Science, Youth and Sports of Ukraine dated 01.03.2012 No. 249. The animals were kept under a constant diet and water regimen in the vivarium of I. I. Mechnikov ONU. The first stage of the study investigated the osteoprotective and anti-inflammatory efficacy of a preventive complex based on quercetin, minerals, and vitamins in ovariectomized rats receiving a diet deficient in calcium and protein. Estrogen, protein, and calcium deficiency over four months led to an 8.96% and 13.89% decrease in femoral and lumbar vertebral bone density, respectively. The mineral content decreased by 22.84% in the femur and 29.63% in the vertebrae. These findings indicate osteodystrophic changes in the bone tissue under the modeled pathology. In the alveolar part of the mandible of ovariectomized rats with protein and calcium deficiency, a twofold increase in acid and alkaline phosphatase activity was observed, indicating osteoclastogenesis activation and a compensatory mechanism against excessive bone resorption. A 37.8% increase in bone elastase activity indicated excessive type I collagen destruction. Although malondialdehyde (MDA) levels showed no significant changes, catalase activity increased by 10.78%. Ovariectomy combined with protein and calcium deficiency resulted in increased urinary calcium excretion, decreased fecal calcium excretion, and a 16.9% reduction in total calcium absorption. The mucous membranes of the gastrointestinal tract (GIT) exhibited increased acid phosphatase activity (16.49–29.57%), elastase (28.72–93.73%), urease (41.00–227.01%), and MDA content (25.78–35.65%), indicating inflammation, lipid peroxidation, and microbial contamination. The quercetin, vitamin, and mineral complex increased femoral bone density by 6.94% and mineral content by 22.47%. In vertebral bone tissue, density increased by 5.48%, with a 26.94% increase in mineral content. Alveolar part of the mandible atrophy decreased by 22.9%, confirming the complex's osteoprotective effect through biochemical analysis of periodontal bone tissue. Acid and alkaline phosphatase and elastase activities normalized, while catalase activity and MDA content showed a decreasing trend. The preventive complex did not affect calcium excretion but improved its absorption by 72.6% due to its calcium content. The complex reduced inflammatory and destructive changes in the GIT, lowering acid phosphatase activity by 8.39–21.79%, elastase by 16.38–37.85%, and MDA by 20.49–23.03%. These anti-inflammatory and cytoprotective effects contributed to better calcium absorption, reducing bone tissue destruction in ovariectomized females. The most significant contributors to osteoresorption inhibition and osteogenesis initiation were quercetin and calcium citrate. The second research phase planned to investigate the osteoprotective effect of the quercetin, vitamin C, D3, and mineral complex under prolonged α-cypermethrin exposure. In silico modeling was used to predict interactions between α-cypermethrin, its metabolites, and quercetin with estrogen receptor alpha (ERα), employing AutoDock 4.2.6, AutoDockVina‑1.2.5, and Schrödinger Maestro Glide software. Pharmacokinetics and toxicity predictions were performed using pkCSM and SwissADME platforms. Four ERα ligand-binding domains were selected: with estradiol (1GWR, 1ERE), raloxifene (1ERR), and 4-hydroxytamoxifen (3ERT). Docking scores from AutoDock 4 ranged from –10.4 to –9.7 kcal/mol for α-cypermethrin with agonist complexes (1GWR, 1ERE, 1ERR) and –9.6 kcal/mol with the antagonist complex (3ERT). The α-cypermethrin metabolite 3-phenoxybenzoic acid (3-PBA) showed binding energies of –6.2 to –5.9 kcal/mol with agonist complexes and –5.8 kcal/mol with 3ERT. Another metabolite, DCCA, demonstrated binding energies of –4.8 to –5.3 kcal/mol with agonist complexes and –5.2 kcal/mol with 3ERT. AutoDockVina predicted docking energies of –9.0 to –8.0 kcal/mol for α-cypermethrin, –8.0 to –7.5 kcal/mol for 3-PBA, and –6.0 to –5.5 kcal/mol for DCCA. Schrödinger Maestro Glide identified α-cypermethrin as an ERα antagonist, with a Gscore of –9.29 kcal/mol for 3ERT. Quercetin demonstrated lower binding energies than α-cypermethrin metabolites, indicating its potential to displace α-cypermethrin from ERα. In silico results showed quercetin's estrogenic action, high ERα affinity, and favorable pharmacokinetics with low toxicity, positioning it as a promising preventive agent against estrogen deficiency and receptor blockade. In vivo experiments on α-cypermethrin-intoxicated rats revealed estrous cycle prolongation (72.58% increase in diestrus), doubled estradiol levels without uterine index changes, and a 28.13% reduction in ovarian index, indicating estrogen receptor blockade and ovarian apoptosis. The preventive complex normalized these parameters, demonstrating estrogen-like and gonadoprotective properties. Bone density reductions of 3.34% (femur) and 3.21% (vertebrae) and mineral content decreases of 10.23% (femur) and 10.24% (vertebrae) were observed under α-cypermethrin intoxication. Atrophy of the alveolar part of the mandible increased by 10.82%, with elevated alkaline phosphatase (32.25%), acid phosphatase (29.82%), and elastase (3-fold). Catalase activity rose by 39.62%, and MDA by 38.90%. These changes indicate enhanced resorption and oxidative stress similar to ovariectomy and nutrient deficiency. The preventive complex increased femoral bone density by 3.66% and vertebral density by 3.75%, with mineral content rising by 9.93% (femur) and 14.21% (vertebrae). trophy decreased by 16.86%. The complex normalized alveolar part of the mandible biochemical markers, reducing acid phosphatase by 20.50%, alkaline phosphatase by 40.31%, elastase by 30.75%, catalase by 26.35%, and MDA by 29.77%. GIT inflammation under α-cypermethrin intoxication mirrored ovariectomy results, with increased acid phosphatase (14.07–20.00%), elastase (39.43–41.04%), and MDA (33.82%). The complex effectively prevented these inflammatory and oxidative changes. In silico and in vivo studies confirmed α-cypermethrin’s estrogen receptor-blocking and endocrine-disrupting effects, leading to bone resorption and GIT inflammation. Quercetin exhibited estrogen-like, osteoprotective, and gonadoprotective activities, low toxicity, and favorable pharmacokinetics. The quercetin, vitamin, and mineral complex synergistically provided osteoprotective, anti-inflammatory, and antioxidant effects, stabilizing bone remodeling parameters. Quercetin's estrogen-like activity was pivotal in countering estrogen deficiency and gonadotoxic effects, while its anti-inflammatory and antioxidant properties improved calcium absorption and bone mineralization. | en |
| dc.identifier.citation | Сідлецький О. С. Стан кісток самок щурів при порушенні функції яєчників та його корекція : дис. … д-ра філос. : 091 Біологія 09 Біологія / О. С. Сідлецький ; наук. кер. О. А. Макаренко ; Одес. нац. ун-т імені І. І. Мечникова. – Одеса, 2025. – 199 с. | uk |
| dc.identifier.uri | https://dspace.onu.edu.ua/handle/123456789/41284 | |
| dc.language.iso | uk | |
| dc.subject | щури | uk |
| dc.subject | кісткова тканина | uk |
| dc.subject | травний тракт | uk |
| dc.subject | остеодистрофія | uk |
| dc.subject | остеопороз | uk |
| dc.subject | запалення | uk |
| dc.subject | молекулярний докінг-аналіз | uk |
| dc.subject | поліфеноли | uk |
| dc.subject | α-циперметрин | uk |
| dc.subject | яєчники | uk |
| dc.subject | естрадіол | uk |
| dc.subject | естральний цикл | uk |
| dc.subject | апоптоз | uk |
| dc.subject | антиоксидантна активність | uk |
| dc.subject | інтоксикація | uk |
| dc.subject | rats | en |
| dc.subject | bone tissue | en |
| dc.subject | digestive tract | en |
| dc.subject | osteodystrophy | en |
| dc.subject | osteoporosis | en |
| dc.subject | inflammation | en |
| dc.subject | molecular docking analysis | en |
| dc.subject | polyphenols | en |
| dc.subject | α-cypermethrin | en |
| dc.subject | ovaries | en |
| dc.subject | estradiol | en |
| dc.subject | estrous cycle | en |
| dc.subject | apoptosis | en |
| dc.subject | antioxidant activity | en |
| dc.subject | intoxication | en |
| dc.subject | 091 Біологія та біохімія | uk |
| dc.subject.udc | 612.75:616-007.234:591.465.3(043.5) | |
| dc.title | Стан кісток самок щурів при порушенні функції яєчників та його корекція | uk |
| dc.title.alternative | Condition of bone tissue in female rats with ovarian dysfunction and its correction | en |
| dc.type | Thesis | en |
Файли
Контейнер файлів
1 - 1 з 1
Вантажиться...
- Назва:
- Sideltskyi_PhD_Thesis.pdf
- Розмір:
- 4.04 MB
- Формат:
- Adobe Portable Document Format
Ліцензійна угода
1 - 1 з 1
Ескіз недоступний
- Назва:
- license.txt
- Розмір:
- 1.71 KB
- Формат:
- Item-specific license agreed upon to submission
- Опис: