Larionov, V. B.Golovenko, M. Ya.Akisheva, Alina S.Valivodz, I. P.Borysiuk, I. Yu.Molodan, Yuliia O.Makarenko, Olga A.Ларіонов, В. Б.Головенко, М. Я.Акішева, Аліна СергіївнаВаліводзь, І. П.Борисюк, І. Ю.Молодан, Юлія ОлегівнаМакаренко, Ольга Анатоліївна2024-02-272024-02-272023Molecular insights into propoxazepam interaction with TRPV1 receptors: a docking analysis / V. B. Larionov, M. Ya. Golovenko, A. S. Akisheva, I. P. Valivodz, I. Yu. Borysiuk, Yu. O. Molodan, O. A. Makarenko // Вісник Одеського національного університету. Біологія. – 2023. – Т. 28, вип. 2(53). – С. 99–112.2077-1746https://dspace.onu.edu.ua/handle/123456789/37711In this study, we used molecular docking modelling to investigate the interaction between propoxazepam (new analgesic), and the transient receptor potential vanilloid type 1 receptors. Propoxazepam has the necessary pharmacophoric features of the pharmacophore model of TRPV1 ligands. Propoxazepam creates hydrogen bond between TYR511 of the TRPV1 receptor as well as referent ligand SB-366791.Проблема. Знеболююча терапія залишалася концептуально незмінною після опіоїдної кризи, яка підкреслила небезпеку лікування болю опіоїдами. Рецептори TRPV1 та їх ліганди стали багатообіцяючими мішенями для лікування різних больових станів, включаючи запальний і нейропатичний біль. Подальші дослідження механізмів активації та десенсибілізації рецепторів TRPV1, а також дослідження нових лігандів з підвищеною вибірковістю та ефективністю мають потенціал для полегшення тягаря хронічного болю. Мета. Вивчення взаємодії лігандів з рецептором TRPV1 шляхом молекулярного докінгу та аналіз компонентів цих взаємодій. Методика. З метою вивчення енергії зв’язку рецептора TRPV1 з досліджуваними сполуками 8GFA – була використана структура Cryo-EM людини TRPV1 у комплексі з анальгетиком SB-366791. Докінг і QSAR-прогноз проводили з пропоксазепамом, його можливим метаболітом 3-гідроксопропоксазепамом, діазепамом, оксазепамом, SB-366791, RTX, капсазепіном, капсаїцином. Докінг аналіз та створення QSAR моделі проводили за допомогою Maestro Schrödinger Suite. Основні результати. Пропоксазепам має необхідні фармакофорні властивості для зв’язування з рецептором TRPV1: область А-бензольне кільце; область B – амідна група (NH-C=O); область С – алкоксигрупа. Докінг-оцінка пропоксазепаму (-7,30 ккал/моль) вказує на сильнішу взаємодію з рецептором TRPV1 порівняно з оксазепамом (-6,82 ккал/моль), 3-гідроксопропоксазепамом (-6,49 ккал/моль) і капсазепіном (-6,39 ккал/моль). Розглядаючи збільшення вільної енергії взаємодії, ліганди можна ранжувати наступним чином: SB-366791 > Капсаїцин > RTX > Капсазепін > Пропоксазепам > Діазепам > 3-гідроксопропоксазепам > Оксазепам. Пропоксазепам створює два водневі зв’язки: один за участю NH-групи аміду (що призводить до взаємодії водневого зв’язку з лінкерною шийкою) і THR550 білка, а інший – між киснем алкоксигрупи (гідрофобний хвіст) і TYR511 рецептору TRPV1. Ліганди з підтвердженою дією на рецептор TRPV1 також вступають у взаємодію з білком, утворюючи водневі зв’язки з тими ж амінокислотами, що й бензодіазепіни, а саме THR550 і TYR511. Передбачається, що пропоксазепам має відносно низьку ефективність або спорідненість з TRPV1 (прогнозований показник pIC50 становить -1,115), але це значення вище, ніж у інших лігандів. Висновки. Оскільки пропоксазепам має необхідні фармакофорні властивості фармакофорної моделі лігандів TRPV1, він теоретично може зв’язуватися з цим рецептором. Пропоксазепам створює водневий зв’язок із TYR511 рецептора TRPV1 як референтний ліганд SB-366791. Пропоксазепам демонструє один з найбільших внесків водневих зв’язків в енергію взаємодії з рецептором. Відповідно до моделювання QSAR, усі досліджувані сполуки (3-гідроксопропоксазепам, діазепам, оксазепам, пропоксазепам) мають низькі значення pIC50, що може вказувати на відносно низьку ефективність або спорідненість з TRPV1. Але пропоксазепам має найвищий прогнозований pIC50, це означає, що модель передбачає, що він є найпотужнішим серед сполук.endockingpropoxazepamTRPV1 receptorpainbinding1,4-benzodiazepinesдокінгпропоксазепамрецептор TRPV1більзв’язування1,4-бензодіазепіниArticlehttps://doi.org/10.18524/2077-1746.2023.2(53).293324547.892/577.322.21;615(213/212.3)https://orcid.org/0000-0003-2678-4264https://orcid.org/0000-0003-1485-128Xhttps://orcid.org/0000-0002-0897-1253https://orcid.org/0000-0001-7465-7089https://orcid.org/0000-0003-2824-9118https://orcid.org/0000-0002-2594-8274https://orcid.org/0000-0001-8029-43922415-3125