Please use this identifier to cite or link to this item:
Title: Індено[1,2,3-de]фталазін-3(2H)-он та його аналоги – синтез та протизапальні властивості
Other Titles: Индено[1,2,3-de]фталазин-3(2H)-он и его аналоги – синтез и противовоспалительные свойства
Indeno [1,2,3-de]phth alazin-3(2H)-one and its analogs – synthe sis and ant iinflammato ry properties
Authors: Бондар, К. В.
Клименко, К. О.
Александрова, О. І.
Кравченко, І. А.
Щепеткін, І. А.
Ляхов, С. А.
Бондарь, Е. В.
Клименко, К. О.
Александрова, О. И.
Кравченко, И. А.
Щепеткин, И. A.
Ляхов, С. А.
Bondar, K. V.
Klimenko, K. О.
Alexandrova, О. І.
Kravchenko, І. А.
Schepetkin, I. A.
Lyakhov, S. А.
Citation: Вісник Одеського національного університету = Odesa National University Herald
Issue Date: 2016
Publisher: Одеський національний університет імені І. І. Мечникова
Keywords: інденофталазін
прозапальні цитокіни
провоспалительные цитокины
proinflammatory cytokines
Series/Report no.: ;Т. 21, Вип. 1(57), С. 59-71.
Abstract: Біоізостерною модифікацією відомого інгібітору та молекулярним докінгом в JNK здійснений дизайн потенційних протизапальних агентів – інденофталазінону (ІФ) та його аналогів. Конденсацією кетокислот з гідразингідратом ці сполуки були синтезовані та досліджена їх активність в тестах in vitro та in vivo. Показано, що попри низький афінітет до JNK, ІФ проявляє значущу протизапальну активність та може розглядатися як сполука-хіт для подальшого створення протизапальних агентів.
Биоизостерной модификацией известного ингибитора и молекулярным докингом в JNK осуществлен дизайн потенциальных противовоспалительных агентов – инденофталазинона (ИФ) и его аналогов. Конденсацией кетокислот с гидразиyгидратом эти соединения были синтезированы и исследована их активность в тестах in vitro и in vivo. Показано, что несмотря на низкий аффинитет к JNK, ИФ проявляет значимую противовоспалительную активностью и может рассматриваться как соединение-хит для последующего создания противовоспалительных агентов.
The purpose of this work was design planar polycyclic compounds as inhibitors of kinases, involved in the pro-inflammatory cascade. These compounds can be used as potential hits for the further antiinflammatory drug design. Dibenzo [cd,g]indazol-6(2H)-one (1) has been shown as a competitive JNK inhibitor and antiviral agent and was used in this work as a prototype. Due to a presence of =N–NH– fragment in its structure 1 forms hydrogen bonds with methionine and aspartic acid residues in the JNK ATP-binding pocket. Bioisosteric modification of this compound leads to indeno[1,2,3- de]phthalazin-3(2H)-one (3), which also contains =N–NH– fragment in its structure. Further modification by «removing» bonds and/or fragments resulted in 4-phenylphthalazin-1(2H)-one (4), phthalazin -1(2H)-one (5), 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin -3(2H)-one (8) and 6-methyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one (9) as potential ligands of JNK, which was confirmed by molecular docking. Compounds 3, 4, 5, 8 and 9 were synthesized by condensation of 9-oxo-9H-fluorene-1-carboxylic acid, 2-benzoylbenzoic acid, 2-formylbenzoic acid, 4-oxo-4-phenylbutanoic acid and 4-oxopentanoic acid respectively with hydrazine-hydrate. Structures were confirmed by a set of spectral methods (1H ЯМР spectroscopy, IR spectroscopy and mass spectrometry). Compounds 3, 4, 8 and 9 were shown as inhibitors of the inflammatory cytokines (IL-6 та TNF) and NF-κB production stimulated by bacterial LPS. Compound 3 appeared as the most active among other tested both in these tests and in the carrageenan rats paw edema prophylactics one. On the other hand JNK affinity of 3 appeared as very low with IC50 > 100 mM. So, it was shown, that indeno[1,2,3-de]phthalazin-3(2H)-one really demonstrates its' properties as a hit for further design of anti-inflammatory agents. It was also shown, that planar polycyclic ring system is essential structure peculiarity for such substances high activity. Not JNK but some other kinase with the similar structure of the ATP-binding pocket is the most likely target of 3.
Description: Вісник Одеського нац. університету: сер.: Хімія : науковий журнал / ОНУ ім. І.І. Мечникова . – Одеса : ОНУ ім. І.І. Мечникова, 2016
Appears in Collections:Вісник Одеського національного університету. Хімія

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
59-71.pdf619.59 kBAdobe PDFThumbnail

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.