6- та 7-амінометил-11h-індено[1,2-b]хіноксалін-11- они – синтез, афінітет до ДНК та токсичність
Вантажиться...
Дата
2020
Науковий керівник
Укладач
Редактор
Назва журналу
Номер ISSN
Номер E-ISSN
Назва тому
Видавець
Одеський національний університет імені І. І. Мечникова
Анотація
Синтезовані нові похідні інденохіноксаліну – 6-амінометил-11H-індено[1,2-b]хіноксалін-11-они та 7-амінометил-11H-індено[1,2-b]хіноксалін-11-они, показано, що вони
є інтеркаляторами ДНК з афінітетом на рівні противірусного агенту та індуктору
інтерферону аміксину та в цілому менш токсичні за нього, що зумовлює доцільність їх
подальшого дослідження як потенційних противірусних агентів.
С целью получения новых интеркаляторов ДНК с потенциальной противовирусной активностью, обусловленной их способностью интеркалировать в ДНК, синтезированы 6- и 7-аминометил-11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-оны. Синтез проводили конденсацией нингидрина с 2,3- и 3,4-диаминотолуолами с последующим бромированием N-бромсукцинимидом и аминодебромированием соответствующих бромметильных производных действием избытка вторичных аминов. Структуры синтезированных соединений подтверждены масс-спектрометрией и ИК-спектроскопией. Пики молекулярных ионов присутствуют в масс-спектрах всех соединений, полосы поглощения в ИК-спектрах соответствуют имеющимся функциональным группам. Сродство синтезированных соединений к ДНК исследовали путем конкуренции с бромидом этидия, и было показано, что сродство этих соединений близко к сродству амиксина (lgKa = 5.7 – 6.8). Структура аминогрупп и положение заместителя существенно не влияет на аффинитет на уровне P < 0.05. Токсичность синтезированных соединений оценивали в 24-часовом тесте на токсичность в отношении A. parthenogenetica, в котором эти соединения в большинстве случаев были менее токсичными, чем амиксин, со значениями -lgLC50 не превышающими 4.
The actuality of the antivirals design and synthesis capable to the reproduction inhibition of emerging and mutated viruses is now especially evident against the background of the SARSCoV-2 outbreak in the world. New 6- and 7-aminomethyl-11H-indeno[2,3-b]quinoxalin-11- ones (AMIQ) were synthesized to obtain new DNA intercalators with the expected antiviral activity caused of their ability to intercalate DNA. The synthesis was performed by condensation of ninhydrin with 2,3- and 3,4-diaminotoluenes, followed by N-bromosuccinimide bromination and amino-debromination by the action of an excess of secondary amines on the corresponding bromomethyl derivatives. The structures of the synthesized compounds were confirmed by mass spectrometry and IR-spectroscopy. The molecular ion peaks present at the mass spectra of all compounds, m/z values of fragmentation ions correspond to the trivial fragmentation rote; absorption bands in the IR spectra correspond to the presented functional groups. All synthesized AMIQ demonstrate the ability to compete with ethidium bromide for DNA binding sites, which is typical for DNA intercalators. The AMIQ affinity to DNA was investigated by this method and appeared as close to that of amixine (lgKa = 5.7 – 6.8). The amino groups’ structure and the position of the substituent do not significantly affect the affinity at P < 0.05. AMIQ toxicity was evaluated in a 24-hour toxicity test against A. parthenogenetica, in which these compounds were less toxic than amixine in most cases with –lgLC50 values less than 4. Obtained results testify to perspectivity of the further AMIQ and their analogs investiagations as potential broad spectra antiviral agents.
С целью получения новых интеркаляторов ДНК с потенциальной противовирусной активностью, обусловленной их способностью интеркалировать в ДНК, синтезированы 6- и 7-аминометил-11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-оны. Синтез проводили конденсацией нингидрина с 2,3- и 3,4-диаминотолуолами с последующим бромированием N-бромсукцинимидом и аминодебромированием соответствующих бромметильных производных действием избытка вторичных аминов. Структуры синтезированных соединений подтверждены масс-спектрометрией и ИК-спектроскопией. Пики молекулярных ионов присутствуют в масс-спектрах всех соединений, полосы поглощения в ИК-спектрах соответствуют имеющимся функциональным группам. Сродство синтезированных соединений к ДНК исследовали путем конкуренции с бромидом этидия, и было показано, что сродство этих соединений близко к сродству амиксина (lgKa = 5.7 – 6.8). Структура аминогрупп и положение заместителя существенно не влияет на аффинитет на уровне P < 0.05. Токсичность синтезированных соединений оценивали в 24-часовом тесте на токсичность в отношении A. parthenogenetica, в котором эти соединения в большинстве случаев были менее токсичными, чем амиксин, со значениями -lgLC50 не превышающими 4.
The actuality of the antivirals design and synthesis capable to the reproduction inhibition of emerging and mutated viruses is now especially evident against the background of the SARSCoV-2 outbreak in the world. New 6- and 7-aminomethyl-11H-indeno[2,3-b]quinoxalin-11- ones (AMIQ) were synthesized to obtain new DNA intercalators with the expected antiviral activity caused of their ability to intercalate DNA. The synthesis was performed by condensation of ninhydrin with 2,3- and 3,4-diaminotoluenes, followed by N-bromosuccinimide bromination and amino-debromination by the action of an excess of secondary amines on the corresponding bromomethyl derivatives. The structures of the synthesized compounds were confirmed by mass spectrometry and IR-spectroscopy. The molecular ion peaks present at the mass spectra of all compounds, m/z values of fragmentation ions correspond to the trivial fragmentation rote; absorption bands in the IR spectra correspond to the presented functional groups. All synthesized AMIQ demonstrate the ability to compete with ethidium bromide for DNA binding sites, which is typical for DNA intercalators. The AMIQ affinity to DNA was investigated by this method and appeared as close to that of amixine (lgKa = 5.7 – 6.8). The amino groups’ structure and the position of the substituent do not significantly affect the affinity at P < 0.05. AMIQ toxicity was evaluated in a 24-hour toxicity test against A. parthenogenetica, in which these compounds were less toxic than amixine in most cases with –lgLC50 values less than 4. Obtained results testify to perspectivity of the further AMIQ and their analogs investiagations as potential broad spectra antiviral agents.
Опис
Ключові слова
амінометил-11H-індено[1,2-b]хіноксалін-11-они, синтез, інтеркаляція, афінітет, токсичність, аминометил-11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-оны, интеркаляция, аффинитет, токсичность, aminomethyl-11H-indeno[1,2-b]quinoxalin-11-ones, synthesis, intercalation, affinity, toxicity
Бібліографічний опис
Вісник Одеського національного університету = Odesa National University Herald